一項最新研究表明，在我國 2 型糖尿病(T2DM)合并糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的患者中，57.2% 合并有糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(DPNP)^[1,2]。早在 2013 年，T2DM 合并 DPNP 推算患病人數(shù)就已高達 2200 萬人^[3]。到今天，DPNP 患者總數(shù)會是一個更加龐大的數(shù)字。

藥物治療是 DPNP 的基本治療手段^[2]，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑被國內(nèi)外指南/共識列為一線治療藥物，包括加巴噴丁和普瑞巴林^[3,4]，但國內(nèi)均未獲準用于治療 DPNP。由于缺乏合適的鎮(zhèn)痛藥物，數(shù)千萬患者飽受疼痛之苦。研發(fā)一種服用簡便、安全高效、無成癮性的鎮(zhèn)痛藥，就成為壓在中國藥物研發(fā)工作者身上的千斤重擔(dān)。

同為 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑，國內(nèi)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的 1 類神經(jīng)痛治療新藥——HSK16149——已由海思科醫(yī)藥集團研發(fā)成功。2022 年 10 月，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理了 HSK16149 DPNP 適應(yīng)證的新藥生產(chǎn)上市申請(NDA)，目前尚在技術(shù)審評中。

小分子鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)是九死一生的險途，不少藥企折戟于這一賽道。而突破重圍的 HSK16149 有望成為國內(nèi)開創(chuàng)性用于治療 DPNP 的 1 類新藥。在歲末年初，HSK16149 也交出自己的「個人總結(jié)」。一起來聽它講講吧!

我的前傳：道阻且長、前輩折戟，創(chuàng)造者發(fā)起十年沖鋒

人物名片

注：IND：新藥臨床試驗申請;CDE：藥品審評中心

我叫 HSK16149，來自 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑家族。鎮(zhèn)痛是我們家族與生俱來的使命。而我自出生起，就立志幫助 DPNP 患者減輕痛苦，使他們回歸正常生活。

在我來到這個世界前，我出身國外的老大哥普瑞巴林曾作為首個被美國認證可用于治療兩種以上神經(jīng)痛的藥物而入選《時代》周刊評比的「2007 十大醫(yī)學(xué)進步之一」^[5]，風(fēng)光一時無兩。可惜，它作為領(lǐng)跑鎮(zhèn)痛界的種子選手，來到我的祖國卻總是水土不服，沒能通過臨床試驗的考驗，最終未能實現(xiàn) DPNP 適應(yīng)證獲批，鎩羽而歸。

我們鎮(zhèn)痛界的其他前輩也存在各自的局限，不是不良反應(yīng)較大(如三環(huán)類抗抑郁藥)，就是有成癮性(如類鎮(zhèn)痛藥)，不能完全解決患者的實際需求和臨床困境^[2,3]。此時，我的創(chuàng)造者敏銳地察覺到，破局的希望依然在我們鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑家族，我們不僅可以針對神經(jīng)痛的發(fā)病機制阻斷痛覺信號，還具有良好選擇性、耐受性，且不易成癮^[2-5]。

于是，為了尋找能使中國人群獲益的 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑，我的創(chuàng)造者們發(fā)起了十年沖鋒。2014 年 12 月，海思科醫(yī)藥集團就進行篩選立項，志在研發(fā)有效性及安全性更佳的普瑞巴林迭代鎮(zhèn)痛新藥，為我的出生邁出了堅實的一步。

我的出世：迷霧重重，撥云見日，并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)煉成了

聽我的哥哥姐姐們講述，我來到這個世界的過程是一段艱辛往事。首先，我們這一支家庭成員體重(分子量)都太小了，只有 200 左右，可供研究、設(shè)計和改動的靶點太少。彼時，能夠參考的藥物化學(xué)文獻也很少，可總結(jié)的藥物構(gòu)效關(guān)系(SAR)極其有限，需要投入大量人力物力去合成足夠多的新產(chǎn)物，才有可能從茫茫「人」海中找到那個獨特的「我」。我們這一支還有個特點是基本沒有紫外吸收，這導(dǎo)致創(chuàng)造者想要對我們進行分析和純化的難度都大大提高，很難做到滿意的純度。

那段日子，我的創(chuàng)造者們就好像在重重迷霧中摸黑探索，只能沉下心來，一邊不停做實驗，一邊在全球前沿藥化文獻中尋找方向。他們了解到，藥物結(jié)構(gòu)的環(huán)系可以增加分子剛性，增強靶點親和力，進而改善成藥性。受此啟發(fā)，對普瑞巴林的開環(huán)結(jié)構(gòu)進行成環(huán)修飾，然而結(jié)果并不理想：得到的 20 多個單環(huán)結(jié)構(gòu)分子半抑制濃度(IC50)均大于 1 μM，對鈣離子通道 α2-δ 亞基的靶點親和力較低。難道，這條路從一開始就走錯了?

好在功夫不負有心人，一位創(chuàng)造者在日常文獻學(xué)習(xí)中，偶然發(fā)現(xiàn)了我的一個「近親表姐」，離找到我已經(jīng)很近了!我的團隊還在實驗室發(fā)現(xiàn)，在普瑞巴林的結(jié)構(gòu)中加入并環(huán)結(jié)構(gòu)，得到的雙并環(huán)，可進一步提升分子剛性、靶點親和力和生物利用度;而在雙并環(huán)基礎(chǔ)上增加環(huán)系得到新穎的并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上繼續(xù)優(yōu)化增加1個“奇妙的”碳原子。此時是 2016 年 5 月，我，HSK16149，隆重登場!

圖 1 我的肖像^[6]

相比開環(huán)結(jié)構(gòu)，并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)的我身體更結(jié)實(分子剛性增加);測試顯示我的藥理活性、靶點親和力、生物利用度及中樞安全性比我的兄弟姐妹們大幅提高，我的 IC50 達到3.96 nM^[6]。據(jù)說，當時連從業(yè)數(shù)十年的 CDE 資深專家，剛見到我的模樣都驚訝了——他從來沒有見過這樣的并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)，為此還邀請我的創(chuàng)造者赴京探討呢!這對于身經(jīng)百戰(zhàn)的藥化專家來說也是一項殊榮。

我的成長：彎道超車、后來居上，我是如何狂飆 19 個月

我的誕生讓整個團隊都振奮起來，但是此時離我能夠?qū)崿F(xiàn)造福 DPNP 患者的使命還有很長一段路要走，以及很多考驗要通過。我必須盡快成長。在「人生」第一輪大考中，我終于有機會與「老大哥」在臨床前研究里同臺競技：

l 放射性配體受體結(jié)合試驗顯示，我的體外受體結(jié)合活性是「大哥」的 23 倍^[6];

l 在鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病疼痛模型中，我的起效劑量為 3 mg/kg，「大哥」的起效劑量為 10 mg/kg ^[6](圖 2);

l 大鼠轉(zhuǎn)棒模型試驗顯示，我引起中樞副作用的起效劑量為 100 mg/kg，「大哥」的起效劑量為 30 mg/kg，故而我具有 3 倍于「大哥」的中樞安全性^[6]。

圖 2 我的起效劑量 VS.「大哥」^[6]

2018 年 8 月，我?guī)е约旱牡谝惠喛荚嚦煽儯蛭覀兯幬锝绲摹父叩葘W(xué)府」NMPA CDE 申請參加我人生中第二輪大考——Ⅰ 期臨床試驗。

同年 12 月，經(jīng)過「高等學(xué)府」批準，我進入了 Ⅰ 期臨床試驗的考場，可是難題又擺在眼前——用于人體時，我的適宜治療劑量是多少呢?我的特殊出身(鈣離子通道調(diào)節(jié)劑)注定了我沒有藥效學(xué)標志物，很難確定適宜臨床劑量。但關(guān)關(guān)難過，關(guān)關(guān)過。劑量問題容不得絲毫含糊，我經(jīng)過千錘百煉的重重考驗，終于得到了 4 個相對合適的劑量，還有一個重大發(fā)現(xiàn)：我進入體內(nèi)可快速吸收，健康人單次口服 40 mg 后，最大濃度時間(Tmax)為 1.9 h^[7]。于是我向「高等學(xué)府」申請進入下一輪大考——那就是 Ⅱ/Ⅲ 臨床試驗。

在申請參考后，我又經(jīng)歷了漫長的等待，直到 2020 年 9 月我才通過考前必經(jīng)的醫(yī)學(xué)審查，此時我已落后于同賽道上另一個小伙伴「邁瑞巴林」16 個月了。但我和團隊并不氣餒，日夜兼程地追趕。

2020 年 12 月，在我的呼喚下，前來幫助我考試的第一例病人入組(FPI)，我和「邁瑞巴林」的差距小小地追上了一個月;2022 年 7 月，隨著幫助我考試的最后一例病人出組(LPO)，我們的差距縮小到 6 個月;填寫最后的答卷——總結(jié)報告時，我爭分奪秒，和對方幾乎同步遞交了閱卷申請(NDA);等拿到初步考試成績(藥品注冊批件)時，我在時間上已領(lǐng)先 3 個月。

我的成績：快速鎮(zhèn)痛、無需滴定，耐受性較好

為了探索我究竟能否完成鎮(zhèn)痛的任務(wù)，我的創(chuàng)造者們?yōu)槲医M織了這次大考——一項探索我在中國 DPNP 人群中療效與安全性的 Ⅱ/Ⅲ 期隨機、雙盲、對照、適應(yīng)性設(shè)計研究。這是我的考試路徑：

圖 3 我的考試路徑

而我交出的答卷是：與安慰劑相比，經(jīng)我治療的患者從第 1 周起疼痛減輕。治療 13 周，在 40 mg/d 和 80 mg/d 兩個劑量下，與安慰劑相比，我的治療能夠顯著降低 DPNP 患者的每日疼痛評分(ADPS)^[8](圖 4)。我在發(fā)揮作用時無需滴定劑量，便于臨床醫(yī)生靈活使用;對患者來說服用也很方便。我也有一些失分項，治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE)這一題中，我的回答是可能有輕至中度 TEAE，主要是頭暈，但持續(xù)不久，無需額外治療^[8]。

圖 4 我的答卷^[8]

我的展望：繼續(xù)前行、不辱使命，幫助更多患者改善生活

DPNP 屬于發(fā)生相對較早的糖尿病并發(fā)癥，我國糖尿病病程 ≤5 年、合并 DPN 的 T2DM 患者中，高達 48.4% 會合并 DPNP^[1]。數(shù)千萬糖尿病患者正遭受著 DPNP 帶來的痛苦與折磨，疼痛會造成患者睡眠質(zhì)量低下、工作效率降低、生活質(zhì)量惡化，甚至引起焦慮、抑郁等其他精神心理問題，并導(dǎo)致醫(yī)療負擔(dān)增加^[2,3]。患者亟需更有效的藥物。

我的問世，填補了國內(nèi)鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑治療 DPNP 的空白;而我的有效性和安全性證據(jù)均來自中國人群。我肩負的使命，是幫助更多患者減輕難言之痛，回歸正常生活;也促進中國的自主創(chuàng)新藥物在全球發(fā)揮更大影響力。DPNP 是體現(xiàn)我治療價值的領(lǐng)域之一，未來在更廣泛的治療領(lǐng)域中，如帶狀皰疹相關(guān)疼痛、中樞性神經(jīng)痛、纖維肌痛、廣泛性焦慮、睡眠障礙等，我或?qū)⑦M一步發(fā)揮自己的應(yīng)用潛力;同時我也期待更多同樣優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛界伙伴出現(xiàn)，攜手造福廣大患者。

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